1939年底、1940年上半年新四军挺进苏北、苏中，开辟抗日根据地，姬鹏飞先后担任任新四军苏北挺进纵队政治部主任、苏北指挥部第一纵队政治部主任，参加郭村战斗、黄桥战斗等，为苏中抗日根据地开辟和抗日民主政权的建立发挥积极作用。1941年初，姬鹏飞任新四军一师一旅政治部主任，参与领导苏中三分区抗日民主根据地反“扫荡”斗争和根据地建设工作。

1942年秋，抗日根据地实行党的一元化领导，姬鹏飞同志任苏中四地委书记、新四军一师三旅政委兼苏中第四军分区政治委员。1942年底、1943年初，日本帝国主义为实现其“以华制华”、“以战养战”的战略方针，继对苏南“清乡”后，成立了“清乡主任公署”、“特工站”等一系列庞大的“清乡”机构，筹划对苏中地区“清乡”，企图运用军事、政治、经济、文化、特务等手段，破坏我政治组织和群众基础，并一改以往“扫荡”时打了就走的战法，而在“清乡”区内大量构筑据点，常驻“搜剿”，梦想彻底摧毁我根据地。日军欲从点线的占领，到面的控制，实现其全面伪化阴谋，巩固占领区，并掠夺人力、物力、财力，支持太平洋战争。日伪将苏中四分区作为第一期“清乡”区域，计划在取得成功后再扩展到整个苏中、苏北。为了粉碎日伪的清乡阴谋，姬鹏飞和四分区党政军其他领导紧密配合，组织领导南通四分区军民开展冬防、冬耕、冬学的“三冬”运动，实行精兵简政，实行党政军民全面动员，建立健全各种组织，从思想、组织、军事、经济各方面为反清乡斗争做好充分准备。

1943年4月反“清乡”斗争开始后，姬鹏飞贯彻苏中区党委和苏中军区坚持原地斗争的反“清乡”总方针，组织军民开展游击战，击破敌人封锁，相继粉碎日伪对苏中四分区的军事清乡、政治清乡、延期清乡、高度清乡，进而主动开展反据点斗争。期间，四地委认真贯彻华中局和苏中区党委的指示精神，对反“清乡”斗争局势作出分析、总结，并根据形势变化适时提出新的斗争策略。经过一年多艰苦斗争，至1944年10月，四分区军民先后作战2600多次，歼灭日伪军5600余人，其中的火烧竹篱笆、耙齿凌战斗、组建海防团等海上力量开展海上斗争等在整个华中抗日根据地产生广泛影响。经过抗日军民的斗争，日伪军退踞少数中心城镇，抗日根据地和游击区不断扩大，抗日武装和党组织发展壮大，反“清乡”斗争取得伟大胜利。

1945年初，姬鹏飞出任苏中军区副政委兼政治部主任，参与领导苏中抗日根据地的政治、军事、经济斗争，并与南通和苏中人民一道迎来抗日斗争的最终胜利。

新中国成立后，姬鹏飞曾担任外交部部长、国务院副总理兼秘书长、全国人大常委会副委员长兼秘书长、中央外事工作领导小组副组长兼国务院港澳事务办公室主任等职，2000年2月逝世。