1927年大革命失败后，中共南通特委和通海特委根据中央和江苏省委指示，在通海如泰地区发动、开展革命斗争。1928年4月至1930年10月，中共南通特委、通海特委领导红军游击队、中国工农红军第十四军和广大人民群众，在这一地区创建了农村游击根据地。这一期间，党领导广大军民进行了建立人民革命政权的尝试。1929年2月，南通东乡第一个苏维埃政府在仇家园成立。1930年5月1日，如皋县工农革命委员会成立。同日，通海地区的余中工农革命委员会和三益区岸北工农革命委员会成立。随着军事斗争的胜利和土地革命的深入，通海如泰地区不少乡的工农革命委员会、村苏维埃红色政权纷纷建立。但随着红十四军的失败，这些人民革命政权亦遭遇同样的命运。

1937年7月7日卢沟桥事变发生，抗日战争全面爆发。南通城乡普遍兴起抗日救亡活动。1938年3月17日，南通沦陷。

1938年8月，党的秘密领导机关——中国共产党江北特区委员会成立。至1940年8月，江北特委在开辟苏北沿江，特别是通如海启一带的工作中，取得了显著成绩，为南通抗日民主根据地的开辟奠定了基础。

1939年11月，陈毅任指挥、粟裕任副指挥的新四军江南指挥部成立。是年底，江南指挥部指挥新四军挺进纵队从扬中渡江进到江都沿江一带，苏皖支队分批进入扬州、仪征、天长、六合地区。1940年6月底，新四军挺进纵队面对国民党顽军的突然袭击，开展郭村保卫战，先后歼敌三个团。7月，江南指挥部率部渡过长江，并改为苏北指挥部，将所属部队整编为第一、二、三纵队。苏北指挥部率部东进，在黄桥、蒋垛、营溪、古溪、搬经等地，歼灭顽军2000余人。

8月下旬，新四军在黄桥召开通如靖泰各界人士代表会议，宣布成立通如靖泰临时行政委员会，管文蔚、陈同生分别担任主任、副主任。同时成立了如皋、泰县、泰兴、靖江四县抗日民主政府。如皋县抗日民主政府系接管国民党如皋县西南行署后成立。

9月，苏北特委（1939年春挺纵三支队政治处组建，负责开辟江都、扬州、泰州等地区工作）和江北特委撤销，中共苏北区委员会成立，陈毅、陈丕显分别担任书记、副书记。同时成立泰兴中心县委、如皋中心县委，分别领导泰兴、泰县、靖江，如西、如皋东乡、启东、海门等县的工作。

10月初，国民党顽固派韩德勤向新四军发动大举进攻。苏北指挥部沉着应战，全歼进攻黄桥的韩德勤主力1.1万人。10月7日，苏北指挥部移驻海安。10月10日，新四军苏北指挥部一部与南下的八路军第五纵队一部胜利会师。是时，海安地区大部属泰县。10月中旬，泰县抗日民主政府在海安镇正式成立。海安、李堡、栟茶、立发、雅周、蒋垛等区归泰县管辖。10月下旬，新四军苏北指挥部第三纵队，长驱200多华里，进入通如海启地区，改组、建立了南通、如皋（东）、启东、海门四县抗日民主政权。如皋（东）县抗日民主政府系接管设在东马塘的国民党如皋县政府后成立，辖运盐河以东地区。原西乡的如皋县抗日民主政府改称如西行署，于1941年3月改称如西县政府。1945年9月，如西县复名为如皋县，如皋（东）县则易名为如东县。

1940年11月15日，苏北临时参政会在海安召开，选举黄逸峰为议长，朱克靖、朱履先为副议长，公推韩国钧（字紫石）为名誉议长；改组通如靖泰临时行政委员会，成立苏北临时行政委员会，公推管文蔚为主任。

1941年1月“皖南事变”后，中共中央决定重建新四军军部。新四军苏北指挥部所属部队改编为新四军第一师，第三纵队改编为第一师第三旅。为了打破日伪的分割封锁，开展敌后游击战争，中共中央中原局和新四军军部决定，实行小省制，将华中划分为八个战略区，并以长江以北，黄海以西，大运河以东，宝应、东台一线以南为苏中区。1941年3月，苏北区党委撤销，成立苏中区党委。苏北临时行政委员会撤销，成立苏中行政委员会，管文蔚任苏中行政公署主任。苏中区先后建立第四、第三、第二、第一4个行政区（相应设四、三、二、一4个专署）和兴东泰特区。

1941年3月，苏中第四行政区成立，辖南通、如皋（东）、启东、海门四县。如西县和泰县辖区的海安大部分地区属是年4月成立的第三行政区。11月，中共苏中区党委决定成立兴东泰特区，为“联抗”（新四军领导下的一支执行中国共产党统一战线任务的武装部队，全称是“鲁苏皖边区游击总指挥部直属纵队、鲁苏战区苏北游击指挥部第三纵队联合抗日司令部”）防区。其范围是：兴化、泰州、卤汀河以东，东台、安丰、富安、李堡以西，兴化、蚌蜒河、东台以南，李堡、海安、曲塘、姜堰、泰州以北。1941年7月，泰县所属海安、曲塘、白米一带的通扬运河以北地区，建立“海曲白河北办事处”（简称泰北办事处）。同年10月，苏中区决定将原属泰县抗日民主政府领导的泰北办事处及海北区公所交给联抗领导，直属苏中行政委员会，11月后属兴东泰特区。1943年1月，经苏中行政公署批准，撤销泰北办事处，成立紫石县抗日民主政府。紫石县下辖区级政权6个。1944年10月，“联抗”部队经过四年浴血奋战，胜利完成党所赋予的特定使命，经苏中区党委决定，撤销“联抗”部队番号和兴东泰特区，紫石县划归第三行政区，原“联抗”部队分别编入苏中军区特务五团和紫石县独立团。

1941年2月，泰县通榆河以东地区建立泰东办事处，后称泰东行署，3月改建泰东县，治立发桥、李堡等地。1942年11月，泰东县并入东台县，隶属苏中第二行政区。1944年11月，苏中第二行政区撤销，东台县划归第四行政区。

经过八年浴血奋战，南通人民终于取得抗日战争的最后胜利。1945年8月，南通地区军民对日寇进行最后一战，于8月18日收复如皋（东）掘港；8月23日，解放南通县金沙镇；8月29日，收复启东汇龙镇；9月1日，解放东台；9月12日，收复海安；9月21日，攻克如皋城。

抗日战争胜利后，苏皖边区政府决定，将原苏中第三、四两个行政区合并为苏皖边区第一行政区，管辖泰县、泰兴、靖江、南通、如皋、紫石（1948年3月更名海安县）、东台、台北（今大丰）、如东、南通县政府，东南行署，黄桥市政府，崇明办事处。次年1月撤销黄桥市政府；3月撤销东南行署，建立海门、启东两县政府。

1946年7～8月，华中野战军展开苏中战役，取得“七战七捷”，其中五战发生在南通地区。苏中战役后，华野实行战略转移，北撤苏北、山东。1946年8月6日，由于南通至如皋沿线为国民党军队占领，苏皖边区第一行政区被敌分割为东西两块。为加强行政领导，争取自卫战争的胜利，中共中央华中分局决定，将南通、如东、海门、启东及崇明办事处5个行政单位从苏皖边区第一行政区划出，另建苏皖边区第九行政区（1947年1月，海门、启东两县又合并为东南行署）。1946年9月，苏皖边区政府在苏中设立办事处，苏皖边区第一、二、九专署属之。1947年3月划出南通、如东两县西部设立通如行署，隶属苏皖边区第九行政区。1947年11月，苏中办事处撤销，设立华中行政办事处。原苏皖边区第一、二、五、六、九行政专员公署及两淮市政府区隶属华中行政办事处领导。

1946年冬至1947年春，在国民党军队的全面清剿下，南通地区转入极为艰苦的敌后坚持时期。据九分区统计：敌方占250个乡、2300个村、5500平方公里，控制人口220万人；而我方仅控制188个乡、1600多个村、1900平方公里、80万人。在苏中区党委和一、九地委的领导下，南通地区军民坚持原地斗争，不断扩大战果，恢复、巩固阵地。1948年秋，转入主动进攻阶段。淮海战役结束后，中国人民解放军第二（中原）、第三（华东）野战军乘胜南下，长江以北国民党军队纷纷溃逃。各县县城和主要集镇相继解放。1月20日，海安镇解放；1月26日，金沙镇解放；1月27日，如皋城解放；1月28日，汇龙镇解放；1月29日，茅镇解放。2月2日，南通城解放。时属苏皖边区第九行政区专员公署（简称九专署）的崇明也于当年6月2日解放。1949年1月，东南行署撤销，分别建立海门、启东两县政府；次月，撤销通如行署，所辖地区分別划归南通、如东两县。

1949年2月2日，南通城解放后，中国人民解放军苏北军区南通区军事管制委员会成立。2月4日，根据华中行政办事处决定，划唐家闸、天生港、南通城、陆洪闸、狼山一带地区为南通市，隶属苏皖边区第九行政区。南通县城迁至金沙镇。同日，南通市人民政府成立。同月，九专署迁入南通城办公。5月1日，接苏北区党委通知，苏皖第九行政区专员公署更名苏北南通行政区专员公署，隶属苏北行政公署，下辖南通、如东、海门、启东、崇明五县和南通市。9月，南通市升格为苏北行署直属市（正式对外宣布为次年5月）。

1949年10月1日，中华人民共和国成立。1950年1月，海安、如皋两县划归南通行政区专员公署。