1937年7月，卢沟桥事变后，韩国钧忧心如焚，主张“化除党见，一致御外”。8月淞沪抗战爆发后，韩国钧在海安中山堂发表演讲，号召“有钱出钱，有力出力”，支持全民抗战。1938年3月20日，海安一度沦陷，韩国钧避居于兴化。期间，他目睹日寇侵犯南通、如皋、海安时，人民生命财产遭受重大损失，悲愤至极。1940年7月中旬，新四军江南指挥部改称苏北指挥部，国民党顽固派韩德勤不断以大军阻击新四军于江边，挑唆李明扬、李长江进攻新四军。为一致抗日，韩国钧奔走于各方之间，往返再三，连连给“二李”去信制止。李长江进攻郭村失败后，他当面责备“二李”进攻新四军之错误，并说明大敌当前，国家危亡，应以团结抗日为要义。

新四军东进黄桥后，陈毅于8月初致函韩国钧，恳请其“纾解内部纠纷”。韩国钧表示“亟盼一致团结”，愿出面继续调停。9月中旬，韩国钧倡议在海安镇召开苏北各方面军事长官及各界代表联合抗日座谈会。会上，他与黄逸峰、朱履先等及苏北8县15名代表联合通电苏北各方军事长官，要求停止苏北军事冲突，提出5条具体建议。10月初，韩德勤大举进攻黄桥，新四军浴血奋战，取得胜利，韩德勤残部退到兴化，新四军苏北指挥部移驻海安镇，韩国钧亲自迎接。

为团结抗战，韩国钧接受陈毅的建议，与李明扬发起召开“苏北抗敌和平会议”倡议。10月30日，苏北各方代表30余人齐聚曲塘，韩德勤中途变卦，企图将韩国钧弄到泰州去，要求新四军让出东台，其代表等赖在泰州城不参加会议。韩国钧对韩德勤背信弃义极为义愤，将会议改为谈话会，坚持按照原议题举行。会议就实现苏北军民党政抗敌合作等问题提出7条意见。韩国钧与50多位士绅联名给韩德勤、蒋介石拍发电报，呼吁团结抗日。

1940年11月7日，刘少奇（化名胡服）到达海安，在陈毅等陪同下，拜访韩国钧，韩甚为慰藉。11月15日，苏北临时参政会在海安召开，苏北14县代表200余人参加会议，通过《施政纲领》。会上，韩国钧被推举为名誉参议长。会后，韩国钧为建立“三三制”民主政权、扩大地方武装、发动群众抗日做了大量的工作。

1941年2月中旬，日军再次侵占海安镇，韩在抗日民主政府帮助下，悲愤地带领全家撤离到海安北乡的徐家庄。韩时刻不忘国破蒙耻之痛，和家人、亲朋探访者所谈多系团结抗敌之事，所写“黑白未分棋未了，鸟囚至死不忘飞”等诗句，正是他坚持抗战到底思想的反映。韩与陈毅时有书信往来，对新四军坚持敌后抗战甚为赞佩。1941年4月苏中第三行政专署举行成立大会。韩特向大会表示祝贺，并派代表参加专署成立大会。为了他的安全，陈毅致函韩请向北迁居，后又与黄炎培商定，请他移家香港，尚未成行，由于某方公布于报端，遂泄事机，日军急忙追索。9月13日黎明，日伪军包围徐家庄，韩陷于敌手。日寇强迫他出任伪江苏省省长，他坚决不答应；敌寇拿出手枪手铐威胁，韩严词怒斥：“吾八十余老翁，本欲求死，即枪毙，我决不畏！”敌寇乃监视韩国钧，限制自由。隔了几天，日酋旅团长南浦襄吉等来到徐家庄，企图逼降。韩再次严拒，痛斥说：“老朽是中国人，宁死不当一天亡国奴。”敌酋气丧色沮，伪官亦腆颜自惭，乃改请韩移家海安，想用软化政策，妄图玷污韩清名。他厉声曰：“垂死之人，不愿再见海安惨状！”。日伪乃将韩之长孙带往泰州作人质。经过20多天纠缠，敌伪“劝驾”“逼宫”均告失败。得知韩被敌陷困，新四军陶勇部和“联抗”部队开到徐家庄附近，准备武力营救。得知消息，韩赶忙密派家人给新四军送信，希望不要轻动干戈，致使部队和老百姓蒙受损失。因多次受日寇威逼之辱，韩忧愤成疾。最后，老人拒绝服药，只求一死。1942年1月23日晚，韩忧愤中与世长辞。韩国钧逝世后，抗日民主政权曾将新建立的海安县命名为紫石县，以表彰他晚年的民族气节。